Mesi di stanchezza che il riposo non risolve e che peggiora il giorno dopo uno sforzo anche moderato, spesso accompagnata da difficoltà di concentrazione. Quando gli esami di primo livello risultano nella norma, (emocromo, ferritina, funzionalità tiroidea e glicemia non spiegano il quadro) escluse quindi le cause più comuni, una delle ipotesi da considerare riguarda il livello cellulare, cioè la capacità dei mitocondri di trasformare i nutrienti in energia utilizzabile.
Su questo terreno la ricerca dell’ultimo decennio ha prodotto dati che aiutano a inquadrare meglio il problema.
Stanchezza cronica: un sintomo con molte possibili origini
La stanchezza persistente è uno dei motivi di consulto più frequenti in medicina generale e raramente dipende da una sola causa. Anemie, disfunzioni tiroidee, disturbi del sonno, celiachia, depressione, esiti di infezioni e alcuni farmaci rientrano tra le condizioni da escludere per prime.
Quando la fatica dura oltre sei mesi e si accompagna a un marcato peggioramento dopo lo sforzo, il quadro può corrispondere all’encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (ME/CFS), la cui diagnosi è clinica e spetta al medico. Tra questi due estremi esiste un’area ampia di persone che non soddisfano i criteri per una diagnosi specifica ma convivono con un affaticamento stabile. È soprattutto qui che la valutazione del metabolismo energetico può offrire elementi utili.
Come le cellule producono energia
L’ATP è la moneta energetica della cellula. La sua produzione inizia con la glicolisi, che nel citoplasma trasforma il glucosio in piruvato, e prosegue nei mitocondri;  il complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) converte il piruvato in acetil-CoA, che entra nel ciclo di Krebs. Nello stesso ciclo confluiscono gli acidi grassi, attraverso la beta-ossidazione, e diversi amminoacidi. Gli elettroni ceduti in queste reazioni alimentano la catena respiratoria, dove si forma la maggior parte dell’ATP.
Ogni passaggio dipende da enzimi e cofattori. Se uno di questi snodi rallenta, la cellula può compensare aumentando la glicolisi e producendo più lattato, una soluzione rapida ma con una resa energetica molto inferiore. Il meccanismo aiuta a comprendere perché alcune persone percepiscano una fatica sproporzionata rispetto allo sforzo compiuto.
Cosa emerge dagli studi sul metabolismo nella ME/CFS
Nel 2016 un gruppo dell’Università della California a San Diego ha analizzato 612 metaboliti appartenenti a 63 vie biochimiche nel plasma di 45 pazienti con sindrome da fatica cronica e di 39 controlli. Le alterazioni hanno interessato 20 vie metaboliche e circa l’80% dei metaboliti discriminanti risultava ridotto, un profilo che gli autori hanno descritto come stato ipometabolico. L’insieme dei marcatori distingueva i pazienti dai controlli con un’accuratezza superiore al 90% (Naviaux et al., 2016).
Nello stesso anno uno studio norvegese su 200 pazienti e 102 controlli ha rilevato, nelle pazienti di sesso femminile, una riduzione specifica degli amminoacidi che alimentano il ciclo di Krebs. Le cellule del sangue dei pazienti esprimevano livelli aumentati delle chinasi che inibiscono la PDH, e cellule muscolari in coltura esposte al siero di pazienti con forma grave secernevano lattato in eccesso. Gli autori hanno interpretato il quadro come un’alterata funzione della piruvato deidrogenasi (Fluge et al., 2016).
Un terzo filone di ricerca ha misurato direttamente la respirazione mitocondriale. Nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti con sindrome da fatica cronica la respirazione basale, la produzione di ATP, la respirazione massimale e la capacità di riserva risultavano ridotte rispetto ai controlli, mentre la glicolisi non mostrava differenze significative (Tomas et al., 2017).
Sono studi condotti su popolazioni con diagnosi definita e i loro risultati non si trasferiscono automaticamente a ogni forma di stanchezza persistente. Indicano però una direzione coerente, ovvero che in una parte dei pazienti il problema coinvolge il modo in cui le cellule producono energia.
Micronutrienti e cofattori del metabolismo energetico
Molte delle reazioni descritte dipendono da cofattori di origine nutrizionale. Le vitamine del gruppo B forniscono i coenzimi della PDH e degli enzimi del ciclo di Krebs. Tra i minerali, il ferro è parte integrante dei citocromi della catena respiratoria e il magnesio partecipa alle reazioni che utilizzano ATP. Una rassegna pubblicata su Nutrients ha ricostruito queste funzioni e le evidenze cliniche che collegano uno stato carente a stanchezza e affaticamento cognitivo (Tardy et al., 2020).
Una carenza funzionale non sempre emerge dai dosaggi ematici. Il valore circolante di una vitamina può rientrare nella norma mentre le reazioni che ne dipendono lavorano con efficienza ridotta, per esempio a causa di un fabbisogno aumentato o di variabilità individuali nel metabolismo.
Il contributo del profilo degli acidi organici
Il Profilo Metabolomico degli Acidi Organici valuta nelle urine una serie di metaboliti che descrivono il funzionamento delle vie energetiche. Nel referto trovano spazio gli indicatori degli squilibri mitocondriali, affiancati dai marcatori della beta-ossidazione come l’acido adipico e l’acido suberico. Una sezione dedicata riguarda i marcatori nutrizionali relativi alle vitamine B2, B5, B6 e al coenzima Q10. Il profilo comprende inoltre indicatori di stress ossidativo e del metabolismo dei neurotrasmettitori, utili quando la stanchezza si associa a disturbi del sonno o dell’umore.
Il valore del test sta nella lettura d’insieme. (Per il  significato dei singoli parametri e la metodica analitica leggere l’approfondimento Acidi organici: cosa misurano e cosa rivelano sul metabolismo cellulare)
La valutazione metabolica si colloca dopo gli esami di primo livello e ne completa le informazioni. Il percorso più razionale parte dall’esclusione delle cause comuni di stanchezza e da un’anamnesi accurata che consideri sonno, alimentazione, attività fisica e storia infettiva. Il profilo degli acidi organici trova spazio quando, dopo questi passaggi, il quadro resta poco chiaro, con la possibilità , se alla stanchezza si associano disturbi digestivi, di considerare anche l’equilibrio del microbiota intestinale.
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Cosa dice la letteratura
- Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, et al. Metabolic features of chronic fatigue syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(37):E5472-E5480.PubMed PMID 27573827
- Fluge Ø, Mella O, Bruland O, et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016;1(21):e89376. PubMed PMID 28018972
- Tomas C, Brown A, Strassheim V, et al. Cellular bioenergetics is impaired in patients with chronic fatigue syndrome. PLoS One. 2017;12(10):e0186802.PubMed PMID 29065167
- Tardy AL, Pouteau E, Marquez D, Yilmaz C, Scholey A. Vitamins and minerals for energy, fatigue and cognition: a narrative review of the biochemical and clinical evidence. Nutrients. 2020;12(1):228.PubMed PMID 31963141
