Settanta metaboliti misurati in un unico campione di urine. È questo il perimetro del Profilo Metabolomico degli Acidi Organici eseguito dal Laboratorio Val Sambro, e ciascuno di quei valori corrisponde a un passaggio preciso di una via biochimica. Gli acidi organici sono infatti prodotti intermedi o terminali del metabolismo: quando una reazione rallenta, il composto che la precede tende ad accumularsi e il rene lo elimina con le urine.
Leggere queste molecole significa osservare il metabolismo cellulare mentre lavora, con un livello di dettaglio che gli esami ematochimici di routine non sono progettati per offrire.
Che cosa sono gli acidi organici e perché si cercano nelle urine
Dal punto di vista chimico gli acidi organici sono molecole che contengono uno o più gruppi carbossilici. Ogni tappa del metabolismo intermedio ne produce, dalla demolizione degli amminoacidi alle reazioni con cui i mitocondri ricavano energia da zuccheri e grassi. In condizioni di equilibrio questi composti vengono trasformati dalla reazione successiva senza accumularsi.
Il principio su cui si basa il test deriva da questa dinamica. Gli enzimi che catalizzano le trasformazioni hanno bisogno di cofattori, spesso derivati da vitamine e minerali. Se un cofattore scarseggia o un enzima lavora con ridotta efficienza, il substrato a monte aumenta e una parte viene eliminata con le urine, che diventano così una matrice informativa sul metabolismo sistemico.
Una quota dei composti urinari non è prodotta dalle cellule umane. Alimenti, farmaci, integratori e attività dei microrganismi intestinali contribuiscono al profilo complessivo, come documenta la classificazione sistematica delle fonti metaboliche, nutrizionali, iatrogene e artefattuali degli acidi organici urinari pubblicata su Clinical Chemistry (Kumps et al., 2002). Per questo ogni dato va letto nel suo contesto.
Ciclo di Krebs e ossidazione dei grassi: la mappa dell’energia cellulare
Una parte centrale del profilo riguarda i mitocondri. Il piruvato derivato dal glucosio viene convertito in acetil-CoA dal complesso della piruvato deidrogenasi ed entra nel ciclo di Krebs, dove una sequenza di intermedi (citrato, alfa-chetoglutarato, succinato, fumarato, malato) cede elettroni ai trasportatori NADH e FADH2. Questi elettroni alimentano la catena respiratoria, responsabile della maggior parte dell’ATP prodotto dalla cellula.
Quando più intermedi del ciclo risultano elevati nelle urine, il dato suggerisce un rallentamento a valle. Può dipendere dalla disponibilità di cofattori come tiamina, riboflavina, niacina, acido pantotenico o coenzima Q10, oppure da una ridotta efficienza della catena respiratoria.
La stessa logica vale per gli acidi grassi. La beta-ossidazione, che li scompone nei mitocondri, richiede carnitina per il trasporto e FAD come cofattore delle deidrogenasi. Se questa via rallenta o viene sovraccaricata, entra in gioco l’omega-ossidazione, che genera acidi dicarbossilici come l’acido adipico e l’acido suberico. Il loro aumento urinario è un segnale indiretto dell’efficienza con cui l’organismo utilizza i grassi a scopo energetico, da interpretare tenendo conto di condizioni come il digiuno prolungato o le diete chetogeniche. Anche l’assunzione di integratori a base di trigliceridi a catena media può aumentarne l’escrezione.
Vitamine e cofattori valutati attraverso il loro effetto funzionale
Il dosaggio ematico di una vitamina indica quanta ne circola nel sangue. Gli acidi organici rispondono a una domanda diversa, cioè se le reazioni che dipendono da quella vitamina procedono in modo efficiente all’interno delle cellule. È la distanza che separa la disponibilità di una sostanza dal suo effettivo utilizzo.
Il profilo metabolomico degli acidi organici comprende marcatori relativi alle vitamine B2, B5, B6 e C, al coenzima Q10 e alla N-acetilcisteina, insieme a indicatori del metabolismo dei folati e del ciclo di metilazione.
Glutatione, detossificazione e stress ossidativo
Il glutatione è il principale antiossidante intracellulare e partecipa alla coniugazione di molte sostanze destinate all’eliminazione. Viene sintetizzato e riciclato attraverso il ciclo gamma-glutamilico. Quando le riserve si riducono, uno degli intermedi del ciclo, l’acido piroglutammico, tende ad aumentare nelle urine la rassegna di Lord e Bralley sui marcatori urinari di detossificazione lo indica come segnale di una ridotta rigenerazione del glutatione (Lord e Bralley, 2008a).
Nello stesso lavoro gli autori descrivono l’acido alfa-idrossibutirrico come indicatore di una sintesi di glutatione stimolata e l’acido glucarico come espressione dell’attivazione delle vie epatiche di detossificazione, mentre i solfati urinari riflettono le riserve complessive di glutatione. Letti insieme, questi valori descrivono il carico ossidativo a cui l’organismo sta rispondendo. Il profilo include anche marcatori per gli ossalati, che possono derivare dall’alimentazione o dal metabolismo endogeno.
I metaboliti prodotti da batteri e lieviti intestinali
I microrganismi che popolano l’intestino producono composti propri, che vengono assorbiti e compaiono nelle urine. Il profilo offre così una finestra indiretta sull’ecosistema intestinale, complementare all’analisi diretta del microbiota fecale.
Per la componente fungina il test include metaboliti associati a Candida e ad altri lieviti e muffe, tra cui arabinosio, arabitolo, acido tartarico e furan carbonilglicina. Per la componente batterica considera due composti legati ai clostridi, l’HPHPA e il 4-cresolo. Alcune di queste molecole hanno anche origine alimentare;  l’acido tartarico, per esempio, è presente nell’uva e nel vino. Il risultato va quindi confrontato con le abitudini del paziente nei giorni che precedono la raccolta.
Neurotrasmettitori e via della chinurenina
Dal catabolismo delle catecolamine derivano l’acido omovanillico, prodotto dalla dopamina, e l’acido vanilmandelico, prodotto dalla noradrenalina. La serotonina viene invece degradata ad acido 5-idrossindolacetico. La misura urinaria di questi metaboliti fornisce un’indicazione del turnover dei rispettivi mediatori. Va interpretata con prudenza, perché riflette l’insieme dell’organismo e non il solo sistema nervoso centrale.
Il triptofano, precursore della serotonina, può essere deviato lungo la via della chinurenina, che viene attivata in presenza di infiammazione. Uno dei suoi prodotti, l’acido chinolinico, esercita un’azione eccitotossica sui recettori NMDA ed è incluso nel profilo come marcatore di questo spostamento metabolico.
La metodica: cromatografia e spettrometria di massa a triplo quadrupolo
L’analisi combina la gas cromatografia o la cromatografia liquida con la spettrometria di massa a triplo quadrupolo. La cromatografia separa le molecole del campione in base alle loro proprietà chimico-fisiche, facendole arrivare al rivelatore in tempi diversi. Lo spettrometro le identifica attraverso il rapporto massa/carica: nella configurazione a triplo quadrupolo seleziona lo ione di interesse, lo frammenta e misura un frammento caratteristico. Questa doppia selezione aumenta la specificità e permette una quantificazione accurata anche di composti presenti in concentrazioni molto basse.
Come avviene di norma per gli acidi organici urinari, le concentrazioni vengono rapportate alla creatinina per correggere le variazioni dovute al diverso grado di diluizione delle urine. Il campione viene raccolto in due provette e inviato al laboratorio; il test è disponibile anche nell’area acquista del sito.
Sul piano concettuale la metabolomica misura il fenotipo biochimico, cioè l’effetto combinato di genetica, alimentazione, microbiota ed esposizioni ambientali, ed è per questo considerata uno strumento privilegiato per lo studio dei processi fisiologici e patologici (Wishart, 2019).
Come si legge un profilo degli acidi organici
Un singolo valore alterato raramente ha significato autonomo. Il profilo si interpreta per gruppi funzionali. Più intermedi della stessa via spostati nella stessa direzione hanno un peso diverso da un’oscillazione isolata. Contano poi le variabili preanalitiche, come la dieta dei giorni precedenti, l’assunzione di integratori o farmaci, il digiuno e lo stato di idratazione.
L’interpretazione spetta al medico o al professionista sanitario, che integra il referto con la storia clinica e con gli altri esami disponibili. Il profilo degli acidi organici aggiunge alla diagnostica convenzionale un livello funzionale, utile per orientare gli approfondimenti e per personalizzare gli interventi nutrizionali.
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Cosa dice la letteratura
- Kumps A, Duez P, Mardens Y. Metabolic, nutritional, iatrogenic, and artifactual sources of urinary organic acids: a comprehensive table. Clin Chem. 2002;48(5):708-717. PubMed PMID 11978597
- Lord RS, Bralley JA. Clinical applications of urinary organic acids. Part I: Detoxification markers. Altern Med Rev. 2008;13(3):205-215. (2008a). PubMed PMID 18950247
- Lord RS, Bralley JA. Clinical applications of urinary organic acids. Part 2. Dysbiosis markers. Altern Med Rev. 2008;13(4):292-306. (2008b). PubMed PMID 19152477
Wishart DS. Metabolomics for investigating physiological and pathophysiological processes. Physiol Rev. 2019;99(4):1819-1875.PubMed PMID 31434538
